GHK-Cu Tripeptide

El tripéptido glicil-histidil-lisina (GHK) es una pequeña molécula compuesta de tres cadenas cortas de aminoácidos. Se encuentra en los líquidos biológicos en forma libre o en forma de un complejo que éste forma con el ion Cu2+ (GHK-Cu).

Se calcula que su concentración en la sangre es de aproximadamente 200 µg l−1 entre la edad de 20 y 25 años, pero que ésta cae a 80 µg l−1 después de la edad de 60 años (23).

Su potencial terapéutico es inmenso: éste presenta muchas actividades biológicas relacionadas especialmente con el envejecimiento o con los tratamientos de la piel. Su mecanismo de acción se basa en la reconfiguración de la expresión normal de los genes, tal como se encuentra en las personas jóvenes y saludables.

¿Cuáles son los efectos del GHK en el envejecimiento?

Hoy en día, se sabe que el envejecimiento y las patologías relacionadas son el resultado de una degradación progresiva de la calidad y de la utilización del genoma (es decir el conjunto de nuestros genes). Con los años, se constata una disminución de la actividad de los genes responsables de reparar las anomalías y, a la inversa, un aumento de la actividad de los genes relacionados con la inflamación y con la destrucción de los tejidos. (1).

Durante mucho tiempo, la investigación ha intentado descubrir el mecanismo tan preciso que interviene en este fenómeno, mientras que, en realidad, el conjunto de datos nos muestra que hay muchos mecanismos implicados y que están en juego miles de genes.

El GHK responde perfectamente a esta problemática ya que parece ser capaz de reconfigurar la actividad de un número incalculable de genes. Y lo que es mejor, éste rectifica esta actividad para que ésta se aproxime a la de las personas jóvenes.

Por tanto, éste puede constituir un avance potencial para prevenir y tratar las condiciones típicamente asociadas al envejecimiento como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, las retinopatías, la aterosclerosis, etc.

¿De dónde procede el GHK-Cu?

El GHK ha sido descubierto por unos investigadores que deseaban comparar la sangre de personas jóvenes con la de personas de más de 50 años. Se dieron cuenta de que la sangre de las más jóvenes tenía tendencia a inhibir la síntesis de fibrinógeno, una proteína que interviene en numerosos procesos patológicos. Al profundizar, lograron identificar el factor activo que no es otro que el GHK.

Después de este descubrimiento, docenas de estudios han demostrado que esta simple molécula podía mejorar la cicatrización de las heridas, favorecer la regeneración de los tejidos (especialmente los de la piel, del cuero cabelludo, de los huesos y del hígado), aumentar la síntesis del colágeno, de la decorina y de los glucosaminoglucanos, mejorar la angiogénesis y la neurogénesis y tener efectos antioxidantes y antiinflamatorios (2-4) …

¿Cuáles son los beneficios del GHK?

¿Cómo puede una molécula tan sencilla lograr tantas cosas? Modificando la expresión del 32 % de los genes humanos, lo que es considerable (5). En un estudio reciente, el análisis informático ha seleccionado el GHK entre 1.309 moléculas bioactivas por ser la mejor opción para reiniciar la actividad de los genes “enfermos”. Esta capacidad de regulación le permite actuar en seis ámbitos principales:

1) La supresión del fibrinógeno

El fibrinógeno es una proteína que se transforma en fibrina en el plasma sanguíneo y favorece la inflamación. Su concentración en la sangre es un excelente predictor de mortalidad, sobre todo en las personas que presentan complicaciones cardiovasculares (6-7). Éste afecta a la rigidez de los vasos sanguíneos y a la viscosidad de la sangre, ralentizando la circulación sanguínea.

El GHK frena la expresión de los genes relacionados con la síntesis del fibrinógeno, disminuyendo por efecto dominó la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 (Interleucina 6), siendo ésta misma un regulador de la síntesis del fibrinógeno (8).

Patologías potencialmente implicadas : trastornos cardiovasculares, ictus o accidente cardiovascular e infarto de miocardio.

2) La activación del proteasoma

El proteasoma es una estructura celular gigante encargada de destruir las proteínas dañadas en las células. Esto permite evitar que éstas se acumulen en las células y provoquen un caos susceptible de perjudicar el funcionamiento general del organismo. La acumulación de proteínas malformadas es característica del envejecimiento y de ciertas patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Al reactivar la expresión de 41 genes relacionados con el funcionamiento del proteasoma (9-10), el GHK se supone que retrasa los efectos del envejecimiento (11).

Patologías potencialmente implicadas : enfermedades neurodegenerativas.

3) La activación de los genes especializados en la reparación del ADN (ácido desoxirribonucleico)

Cada día, se calcula que los daños causados al ADN son de 1.000 a 1 millón por célula. Estos daños son mayoritariamente debidos a factores medioambientales como la radiación ultravioleta, la contaminación, el estrés, etc. Afortunadamente, hay sistemas complejos de reparación que corrigen la casi totalidad de las anomalías aparecidas.

Sin embargo, con el tiempo, los errores que han escapado a la reparación se acumulan y acaban por perturbar la actividad de los genes correctores. Un sistema de reparación que falla está claramente relacionado con la senescencia y constituye una puerta abierta a un número creciente de anomalías y a la formación de un cáncer (12-13). El GHK reinicia y amplifica la actividad de 47 genes relacionados con los sistemas de reparación, lo que sugiere una mayor eficacia correctora.

Patologías potencialmente implicadas : cánceres.

4) La activación de los genes implicados en la antioxidación

Los radicales libres, procedentes del normal funcionamiento del organismo o de factores medioambientales como la contaminación o el alcohol, son susceptibles de causar daños al ADN, a las membranas de las células o a las proteínas del organismo. Por tanto, es necesario un sistema antioxidante para combatir a éstos últimos y asegurarse de que los daños se reduzcan al máximo.

No obstante, a lo largo del envejecimiento, y en muchos procesos patológicos, la relación entre los agentes oxidantes y los antioxidantes está desequilibrada. El número excesivo de agentes oxidantes provoca un estrés oxidativo (14) relacionado con la aterosclerosis, el cáncer, la catarata, la diabetes, las nefropatías, la enfermedad de Alzheimer y otros estados patológicos relacionados con el envejecimiento.

El GHK se supone que estimula a 14 genes relacionados con los sistemas antioxidantes, mientras que frena la expresión de 2 genes relacionados con la oxidación.

Patologías potencialmente implicadas : la mayoría de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

5) Control de los genes implicados en el cáncer

En 2010, un equipo de investigación reveló 54 genes relacionados con el cáncer de colon más agresivo (15). Éstos identificaron el GHK y la securinina como los compuestos más susceptibles de intervenir en la expresión diferencial de estos genes.

Según éstos, el GHK permite especialmente reactivar los sistemas de control que provocan el suicidio de las células cancerosas, al aumentar la actividad de 6 de los 12 genes implicados en este fenómeno que se denomina apoptosis.

Patologías potencialmente implicadas : cánceres.

6) La reparación de los tejidos

El GHK también parece actuar en la regeneración a través de su influencia en los factores de crecimiento de la superfamilia TGF-β (del inglés Growth Transforming Factor-β - Factor de crecimiento transformante β). Su acción parece ser especialmente importante en la última etapa de la cicatrización, la remodelación.

El tratamiento de diversos animales con el GHK ha mostrado una activación eficaz del sistema de cicatrización (16-19).

Patologías potencialmente implicadas : trastornos relacionados con la piel, con el cuero cabelludo, con el hígado, con el estómago, etc.

¿Qué es la expresión de los genes?

Una célula viva se asemeja un poco a una orquesta. Cuando el director de orquesta levanta su batuta e inicia una serie de movimientos complejos, algunos músicos atacan la partitura mientras que otros no intervienen más que en momentos precisos, aumentando o disminuyendo la potencia de los sonidos que produce su instrumento. El conjunto está perfectamente coordinado para producir una magnífica sinfonía que encanta a la audiencia.

Del mismo modo, la célula no recurre a todos sus genes a la vez y con la misma intensidad. Gracias a mecanismos precisos y complejos, ésta hace que se expresen los genes que están en mejores condiciones de responder a la situación a la que enfrenta en un instante determinado. La expresión de los genes será por tanto muy diferente si la persona está alimentándose, se dispone a dormir, se pone enferma o está sometida a un estrés intenso.

Desafortunadamente, la armonía y la coordinación que rigen la expresión adecuada de los genes no son siempre óptimas, especialmente durante el envejecimiento. Cuando la expresión de los genes se desarrolla anormalmente, pueden producirse desequilibrios graves y enfermedades, como el cáncer. Algunos genes, que podrían resultar ser muy útiles, ya no se expresan, mientras que otros, nefastos, lo hacen abundantemente.

¿Cómo puede una sustancia influir en la expresión de los genes?

Una célula humana cualquiera no expresa probablemente más que aproximadamente el 20 % de sus genes a la vez, y esta proporción es todavía menor en las células altamente especializadas como las células musculares o las células nerviosas. Sin embargo, todas las células contienen exactamente los mismos genes. Por tanto, las diferencias entre los tipos de células no son atribuibles a la presencia de los genes, sino más bien a la expresión diferencial de estos genes, que permite a células con un genoma idéntico expresar genes diferentes.

Esta expresión está asegurada por moléculas que “indican” a la célula qué genes debe ésta expresar en un momento dado. El GHK forma parte de este grupo de moléculas . ¿Cómo se ponen a hacerlo? La mayoría de ellas, como el GHK, se relacionan con receptores situados en la superficie de la célula. Estas moléculas no penetran nunca en las células, pero pueden asegurar la regulación génica indirectamente poniendo en marcha vías de transducción que llevan a la activación, a la represión o a la amplificación de la expresión de los genes.

En realidad, éstas “obligan” a una célula a que exprese ciertos genes, lo que se traduce por modificaciones celulares e incluso fisiológicas observables .

Formas del GHK-Cu

El GHK-Cu tiene una duración de vida bastante corta en el organismo, alrededor de 1 hora. No obstante, este intervalo de tiempo es suficiente para actuar, ya que el pequeño tamaño del GHK le permite circular rápidamente en el espacio extracelular y acceder fácilmente a los receptores celulares.

En cambio, la administración clásica en forma de cápsulas tendría muy pocos efectos en el organismo debido a la sensibilidad extrema del GHK a la acción de la carboxipeptidasa (20), una enzima que se encuentra en el intestino. En efecto, se cree que la mayoría de las moléculas de GHK-Cu no franquearían intactas la barrera intestinal (21-22). Por esta razón los investigadores trabajan esencialmente con inyecciones, comprimidos liposomales o sublinguales.

Como agente terapéutico potencial, el GHK presenta una ventaja incomparable en relación con sus otros pretendientes: sus efectos en la modulación de los genes corresponden a descubrimientos efectuados en experimentos in vivo, es decir en situaciones reales.

Referencias

1. C. Franceschi and J. Campisi, “Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases,” The Journals of Gerontology, vol. 69, supplement 1, pp. s4–s9, 2014
2. L. Pickart, “The human tri-peptide GHK and tissue remodeling,” Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, vol. 19, no. 8, pp. 969–988, 2008
3. H. R. Choi, Y. A. Kang, S. J. Ryoo et al., “Stem cell recovering effect of copper-free GHK in skin,” Journal of Peptide Science, vol. 18, Article ID 685G690, pp. 685–690, 2012.
4. S. Jose, M. L. Hughbanks, B. Y. Binder, G. C. Ingavle, and J. K. Leach, “Enhanced trophic factor secretion by mesenchymal stem/stromal cells with Glycine-Histidine-Lysine (GHK)- modified alginate hydrogels,” Acta Biomaterialia, vol. 10, pp. 1955–1964, 2014
5. L. Pickart, J. M. Vasquez-Soltero, F. D. Pickart, and J. Majnarich, “GHK, the human skin remodeling peptide, induces anti-cancer expression of numerous caspase, growth regulatory, and DNA repair genes,” Journal of Analytical Oncology, vol. 3, no. 2, pp. 79–87, 2014.
6. K. Yano, J. S. Grove, R. Chen, B. L. Rodriguez, J. D. Curb, and R. P. Tracy, “Plasma fibrinogen as a predictor of total and cause-specific mortality in elderly Japanese-American men,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 21, no. 6, pp. 1065–1070, 2001.
7. M. Benderly, E. Graff, H. Reicher-Reiss, S. Behar, D. Brunner, and U. Goldbourt, “Fibrinogen is a predictor of mortality in coronary heart disease patients,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 16, no. 3, pp. 351–356, 1996.
8. C. L. Carty, P. Heagerty, S. R. Heckbert et al., “Interaction between fibrinogen and IL-6 genetic variants and associations with cardiovascular disease risk in the cardiovascular health study,” Annals of Human Genetics, vol. 74, no. 1, pp. 1–10, 2010.
9. N. R. Jana, “Protein homeostasis and aging: role of ubiquitin protein ligases,” Neurochemistry International, vol. 60, no. 5, pp. 443–447, 2012.
10. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
11. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
12. P. J. Hohensinner, J. J. Goronzy, and C. M. Weyand, “Targets of immune regeneration in rheumatoid arthritis,” Mayo Clinic Proceedings, vol. 89, no. 4, pp. 563–575, 2014.
13. B. Debrabant, M. Soerensen, F. Flachsbart et al., “Human longevity and variation in DNA damage response and repair: study of the contribution of sub-processes using competitive gene-set analysis,” European Journal of Human Genetics, vol. 22, no. 9, pp. 1131–1136, 2014.
14. I. S. Young and J. V. Woodside, “Antioxidants in health and disease,” Journal of Clinical Pathology, vol. 54, no. 3, pp. 176–186, 2001.
15. Y. Hong, T. Downey, K. W. Eu, P. K. Koh, and P. Y. Cheah, “A ‘metastasis-prone’ signature for early-stage mismatch-repair proficient sporadic colorectal cancer patients and its implications for possible therapeutics,” Clinical and Experimental Metastasis, vol. 27, no. 2, pp. 83–90, 2010
16. P. V. Peplow and G. D. Baxter, “Gene expression and release of growth factors during delayed wound healing: A review of studies in diabetic animals and possible combined laser phototherapy and growth factor treatment to enhance healing,” Photomedicine and Laser Surgery, vol. 30, no. 11, pp. 617–636, 2012.
17. K. Deonarine, M. C. Panelli, M. E. Stashower et al., “Gene expression profiling of cutaneous wound healing,” Journal of Translational Medicine, vol. 5, article 11, 2007.
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20. Schlesinger D.H., Pickart L., Thaler M.M. Growth-modulating serum tripeptide is glycyl-histidyl-lysine. Experientia. 1977;33:324–325. doi: 10.1007/BF02002806
21. P. Li, H. M. Nielsen, and A. Mullertz, “Oral delivery of peptides ¨ and proteins using lipid-based drug delivery systems,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 10, pp. 1289–1304, 2012.
22. J. Swaminathan and C. Ehrhardt, “Liposomal delivery of proteins and peptides,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 12, pp. 1489–1503, 2012.
23. Loren Pickart et al. The Human Tripeptide GHK-Cu in Prevention of Oxidative Stress and Degenerative Conditions of Aging: Implications for Cognitive Health, Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012: 324832.